當前位置: 資訊首頁 / 行業新聞 / 正文 /

應對公共衛生緊急狀態醫藥對策產品開發:FDA的實踐與挑戰

發布日期:2020-03-10 瀏覽次數:0

來源:藥明康德 

應對公共衛生緊急事件的醫藥對策(MCM)產品開發、批準和使用面臨哪些關鍵科學和監管挑戰?FDA通過醫藥對策產品計劃(Medical Countermeasures Initiative, MCMi),應對相關的關鍵挑戰。

2001年“911”事件以后,對醫藥對策(MCM)產品進行了大量投入,但要做好準備,應對化生放核劑攻擊或應對新出現的傳染病威脅,仍有大量工作要做。2010年,在對美國公共衛生緊急醫療對策領域開展調研之后,FDA很快啟動了醫療對策計劃(MCMi),以促進醫療對策產品的開發和供應,對抗化生放核劑和新出現疾病的威脅。作為監管機構,FDA在這項關系到國計民生的事業中,發揮著無可替代的關鍵樞紐作用。FDA采用三支柱方法,應對與醫療對策產品監管、審評流程相關的關鍵挑戰。這些關鍵挑戰,包括用于MCM產品開發與評估的監管科學方面的缺位;以及行之有效的有效公共衛生對策的相關法律、監管和政策框架等。填補MCM產品研發、制造領域的空白,是一項艱巨的系統過程,需要所有利益攸關方的協作,包括聯邦合作伙伴、MCM產品開發機構、相關研究機構,以及各州與地方響應機構。取得成功的關鍵,是深入了解與制定醫療對策相關的長期性、風險和高成本,有效實施這些對策的體系,以及包括國家領導在內的所有利益攸關方的通力支持。

前言

2001年發生的“9.11事件”,以及隨后在美國境內郵寄的裝有炭疽的郵件,永遠改變了美國公眾對公共衛生和國家安全的看法。自2001年以來投入了大量財力和人力,力圖建立醫藥對策或相應的體系,迅速有效地應對蓄意的化生放核劑襲擊或自然發生的傳染病疫情。MCM產品指應對突發公共衛生事件所需的藥品、疫苗和醫療器械(包括診斷測試、器械和用具),包括預防和應對炭疽、天花、放射性/核制劑、流感大流行,以及其它新出現疾病的產品。

▲醫藥對策產品(MCMs)(數據來源:參考資料[1],藥品康德內容團隊制圖)

為了填補MCM產品的空白,產品開發者與美國政府面臨著特殊的挑戰,大多數的挑戰,可以歸于下述兩大類:(1)很多醫藥公司熱心開發MCM產品,但經驗相對欠缺;(2)從倫理與實際角度看,由于不少MCM產品無法開展人體試驗,意味著很多有效性數據(盡管并非全部數據),必須來自于動物實驗。因此,開發者與政府面臨著科學與監管方面的問題,以及(監管的)不確定性問題。

聯邦政府在促進MCM產品的開發和采購,以及解決相關的監管和科學挑戰方面,發揮著至關重要的作用。由衛生與公眾服務部(HHS)防備和響應助理部長辦公室(ASPR)[2] 領導公共衛生緊急醫療對策事務機構(Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise,PHEMCE)。[3,4,5]

PHEMCE從醫藥對策產品(MCM產品)的角度,協調聯邦政府的工作,以加強防范化生放核與新出現傳染病(emerging infectious diseases,EID)的努力。PHEMCE包括衛生與公眾服務部屬下的3個機構合作伙伴:疾病控制和預防中心(CDC)、FDA和國家衛生研究院(NIH);以及一些機構間合作伙伴:國防部(DoD),退伍軍人事務部(VA)、國土安全部 (DHS)和美國農業部 (USDA)。通過機構內與機構間協作,PHEMCE致力于支持和鼓勵開發、采購和儲備MCM產品。作為藥品監管機構,FDA在評估醫藥產品的安全性、有效性方面,發揮著無可替代的關鍵樞紐作用。

▲公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)標識 (圖片來源:PHEMCE官網)

▲公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)組織架構(數據來源:參考資料[2])

▲PHEMCE利益攸關方(圖片來源:參考資料[6],注:BRADA:The Biomedical Advanced Research and Development Authority,BARDA,生物醫學高級研究與開發機構)

2010年,時任衛生與公眾服務部部長Kathleen Sebelius醫生發布了對MCM產品事業的詳細評估結果,闡明了MCM的新戰略愿景(HHS,2010年)。依據評估結果,FDA在2010年8月建立FDA醫藥對策產品計劃(MCMi),以促進高優先級MCM產品的開發和供應,加強MCM產品事務。由FDA局長辦公廳所屬的反恐和新出現威脅辦公室(the Office of Counterterrorism and Emerging Threats,OCET)負責協調執行醫藥對策產品計劃(MCMi)。醫藥對策產品計劃(MCMi)的順利實施,在FDA內部,涉及生物制品審評與研究中心(CBER)、器械與放射衛生中心(CDRH)、藥品審評與研究中心(CDRH)之間的密切協作;同時涉及與FDA外部的聯邦合作伙伴與相關利益攸關方的密切協作。

FDA采取了三支柱方法完成醫藥對策產品計劃(MCMi)使命,即(1):加強MCM監管審評流程;(2)推進MCM產品研發與評估的監管科學;(3)使針對有效公共衛生對策的法律、監管和政策框架現代化。[7,8,9]

▲FDA采取了三支柱方法完成醫藥對策產品計劃(MCMi)使命(數據來源:參考資料[9],藥品康德內容團隊制圖)

MCM產品開發和保障供應所面臨的主要科學與監管挑戰

與開發其它的醫藥產品的復雜過程相比,MCM產品的開發和保障供應所面臨的挑戰更為復雜、艱巨。通常,MCM產品的開發和審批,必須遵循FDA嚴格的審評流程。然而,在許多情況下,MCM產品開發往往面臨實際困難,例如,人體有效性數據有限,科學和監管方面存在的障礙,所面臨的挑戰可能比經典的藥物開發更大。此外,醫藥產品開發,需要投入大量資源,根據最新估算,開發一個成功上市的新藥的費用從8億美元到13億美元以上。[10] 盡管依據2004年《生物恐怖防疫計劃法案》(the Project BioShield Act),通過政府收購某些MCM產品,包括尚未獲得許可或批準的MCM產品;但是,對MCM產品的投資回報,可能無法與其它暢銷的醫藥產品可能獲得的回報相比。面臨的這些挑戰,以及很多應對化生放核劑引發的緊急狀態的MCM產品,可能會因為缺乏商業吸引力,使得在符合復雜的監管要求方面擁有豐富經驗,并有成功的追溯經驗和追溯記錄的大多數醫藥公司,不愿意承擔MCM產品的開發。這樣的情況,會使得一些產品在進入藥品監管機構的針對性審評、審批流程之后,前功盡棄。[11]

由于面臨這些科學挑戰,FDA在出臺《MCM產品計劃》(MCMi)后的第一年,工作重點是規模較小的生物技術公司(通常是初創公司),這些公司往往在技術上很強,但缺乏或者很少有全程走過FDA審評、審批流程的經驗。與規模更大、更具有申請注冊經驗的制藥公司相比,在相關產品開發過程的早期和整個過程中,FDA為相關公司提供更多的監管和科學指導,這一點至關重要。對于FDA,對產品開發者采取這種親力親為的方法,并非一樁新鮮事。然而,這種親力親為的方法,需要投入大量的資源。但是,FDA對于MCM產品的專業知識,以及確保在為多個MCM產品申辦方提供援助時保持公平性,存在局限。FDA在審評MCM產品申請材料時,面臨前所未有的科學挑戰和不確定性,加劇了這種局限。

加強MCM產品監管審評流程

自2010年推出MCMi計劃之后,FDA增加了用于與MCM產品開發有關的正式會議與非正式會議的人員安排與資助,包括增加臨床前會議(pre-IND meeting);在FDA內部,擴展就MCM相關議題的科學和技術協商。對于相關各方所關切的FDA的各個審評中心在解讀和執行各項法規和政策時,可能出現的一致性不充分的問題,FDA也著力加以解決。例如解讀2002年FDA頒布的《新藥和生物藥品;當人體功效研究不符合倫理或不可行時,需要證據來證明新藥的有效性》(即業界所稱的“動物有效性規則”或“動物規則”,Animal Efficacy Rule,Animal Rule),[12,13] 證明新藥有效性所需的證據(動物實驗規則)及其配套的指南。在其它情況下,很多問題可能經常被誤認為只是監管問題,但本質上,這些問題是由于在關鍵科學知識領域存在空白所致,因此阻礙了FDA的監管指導和決策能力。

▲FDA采取了三支柱方法完成醫藥對策產品計劃(MCMi)使命(圖片來源:參考資料[15])

為了解決這些問題和不確定性,FDA成立了跨學科、跨職能部門的公共衛生和安全行動團隊(Public Health and Security Action Teams,Action Teams行動團隊。作者注:請注意,這里的團隊用的是復數),成員由來自于FDA各個審評中心的專家組成,包括來自于各個中心的具體審評部門的成員。行動小組加強了FDA內部的合作與信息交流,在可能的情況下促進了更多的統一性和一致性。行動小組對阻礙MCM產品開發障礙和差距的類型做出認定和分類,為協調FDA與聯邦合作伙伴利益攸關方的溝通交流提供了有效手段。[15,16]

行動團隊通過分析確定了一些障礙,這些障礙主要是科學知識方面的空白,以及法律、法規或政策方面的限制。科學方面的空白,包括對新發疾病所造成威脅的疾病過程了解有限,以及對正在開發的特定化生放核劑適應癥的MCM產品的安全性、有效性方面。找出具體的科學空白后,FDA將與聯邦合作伙伴緊密合作,確定解決這些空白的最佳方法,從而制定針對MCM產品的監管科學研究計劃。[17] 法律、法規和政策方面的局限,包括對現有法律、法規或政策的解讀和貫徹落實不一致,缺乏開發具有創新性的MCM產品與技術的適用框架。在確定具體局限之后,FDA通過機構內協作,并與衛生部、國會和其它相關合作伙伴協作,解決這些局限。

依據公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)確定的優先研發領域,FDA組建了多個行動團隊。最初的工作重點涵蓋體外診斷、急性放射綜合征、創傷與作戰人員、先進制造和開發,以及兒科和產婦面臨的相關問題。FDA還制定和推出動物模型資質確認計劃,[18] 在使用環境下對產品沒有偏倚的評估和資質鑒定。同時,FDA還制定了響應指南。最新的指南,是2019年12月公布的《行業與FDA員工指南:用作藥品研發工具的資質確認流程》(指南草案)。[19]

推進MCM產品監管科學

藥品審評是藥品監管的核心所在。FDA對藥品監管的上百年歷史中,在履行其使命的過程中,最為顯著的特征,是依靠科學作為決策的主要基礎,并因此成為世界上最受尊重的藥品監管機構之一。[20]

2010年,FDA啟動“推進監管科學計劃”,FDA產品中心制定了監管科學議程和優先事項,以支持更積極地參與科學研究,促進所有FDA監管產品的開發(FDA,2010a)。[21,22]

FDA將監管科學定義為開發新工具、標準和方法,用于評價FDA監管的所有產品的安全性,功效,質量和性能的科學。[23]

MCM產品計劃(MCMi)監管科學計劃的目標,是開發用于評價MCM產品的安全性、有效性、質量和功效,幫助將尖端科學技術轉化為創新性科技、安全有效的MCM產品的工具。[24]

FDA MCM產品計劃(MCMi)監管科學的7個重點領域包括:[25]

(1)動物模型

(2)生物標志物與臨床免疫學

(3)診斷與器械

(4)私營企業制造與相關檢定方法開發

(5)輻射損傷保護與響應

(6)衛生與科學計算

(7)風險溝通

針對MCM產品的監管科學,加強了FDA的機構內MCM監管科學研究項目。MCM產品計劃(MCMi)以多種方式吸引多個利益攸關方的廣泛參與。在MCM產品計劃(MCMi)推出之初,FDA與NIH共同舉辦了研討會,廣泛探討MCM產品開發的科學背景,確定了就監管科學議題開展合作的機會。[26]

緊接著,MCM產品計劃(MCMi)成立了指導委員會,以同行評議的方式評議各個中心具體的監管科學研究項目標書,以尋求獲得FDA MCMi計劃資助。指導委員會成員,由FDA首席科學家,來自FDA的3個醫藥產品中心的科學負責人,以及來自于公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)合作伙伴的代表,包括國防部、疾控中心、NIH與衛生部防備和響應助理部長辦公室(ASPR)的代表組成。評估研究項目標書的重要性,與公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)優先事項的一致性,科學可行性和協作環境。相關的協作環境評估,包括考慮當前的機構內部協作、當前與公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)合作伙伴的合作,以及評估潛在協作的機會,從而最大程度地發揮協同效應。在上述工作的基礎上,FDA發布了一項信息請求,向利益攸關方征求進一步的建議、意見,以加強和完善現行的MCM產品監管科學研究計劃,制定監管科學方案。FDA的監管科學計劃,旨在全面解決開發管線中有礙MCM產品開發進度的科學挑戰,并生成推動產品獲得批準和可用性必需的數據。

MCM產品計劃(MCMi)監管科學計劃,為FDA的所有MCM監管科學產品組合提供監督和指導,并作為的來自于征集利益攸關方建議、意見,用于制定研究議程渠道。MCMi監管科學計劃通過支持內部研究與資助外部研究,開發相關工具。MCMi監管科學計劃目前支持的內部研究優先領域包括:[27]

(1)開發用于評估安全性和有效性的動物模型和工具;

(2)安全性和有效性生物標志物鑒定和資質確定;

(3)使用蛋白質工程來穩定疫苗蛋白質;

(4)開發評價MCM產品質量與相關產品放行分析的方法驗證的下一代體外診斷平臺;

(5)急救醫療設備性能評價;

(6)增強應急準備和響應能力,包括風險溝通、跟蹤和評估在公共衛生緊急狀態下使用的醫療對策的安全性和臨床獲益。

MCM產品開發面臨的主要科學挑戰之一,是在很多情況下,由于疾病自然稀發,或零星發生,或者由于倫理問題(例如相關發病率/死亡率),不具備開展人體療效研究可行性。在這樣的情況下,MCM產品申辦方必須通過非傳統的監管途徑尋求批準,例如借助于前述的“動物規則”。盡管“動物規則”提供了一條審批的替代途徑,但由于以一種全新的方式運用實驗動物研究數據,“動物規則”導致了復雜的科學與監管難題。MCM產品開發和評價借助于“動物規則”,創造了對相關動物模型的很大需求,但在很多情況下,并沒有現成的相關動物模型可用。一旦開發出能夠充分反映特定疾病的人體狀況的實驗動物模型,對這些實驗動物模型,可能需要具體針對特定產品做出調整,在某些情況下,由于存在物種特異性差異(例如,生理學、免疫學、藥代動力學/藥效動力學),或產品專屬性差異(例如,不同物種中的受體,不一定會存在免疫調節劑靶向作用)。需要有針對性的監管科學研究,來彌合物種間差距,確定可接受的保護關聯;或開發新的方法,如體外或虛擬建模(in silico modelling),借助這些有效手段,推進相關的MCM產品開發。

2015年10月,FDA藥品審評與研究中心(CDER)、生物制品審評與研究中心(CBER)公布了《行業指南:根據動物規則的藥品研發》最終版(Guidance for Industry: Product Development under the Animal Rule)。[28]

實際上,依賴動物數據,使得MCM產品開發的科學復雜性呈指數倍增加,并因此導致監管不確定性增加。

根據FDA官網公布的資料,截至2018年7月13日,根據“動物規則”批準的藥品共計14個,參見表1。[29]

▲表1. FDA CDER與CBER依據動物規則批準的藥品與生物制品名錄[29](藥明康德內容團隊制圖,注:*TPOXX同時獲得優先審評憑券)

藥品審評和研究中心(CDER)的職能主要體現在新藥(化學藥、生物制品中的單克隆抗體和治療性蛋白質)、通用名藥品(包括生物類似藥)和非處方藥的上市前審評和上市后監管方面。包括含氟牙膏、止汗劑、去頭屑洗發水和防曬霜等被認為是“藥用”品,也屬于CDER的監管范圍。[30] 生物制品審評與研究中心(CBER)負責確保生物制品和相關產品(例如疫苗、活體生物治療物/益生菌、血液制品、細胞、組織和基因療法)的安全性、純度、效價和有效性。并非所有的生物制品都由生物制品審評與研究中心監管,單克隆抗體和治療性蛋白質由藥品審評與評價中心監管。[31] 醫療器械與放射衛生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDRH)負責醫療器械的上市前審評和醫療器械生產、性能與安全性監督。醫療器械與放射衛生中心還負責發射某些類型的電磁輻射的非醫療器械輻射安全性監督,例如蜂窩式移動電話、微波爐、機場 行李檢測設備、電視接收器、微波爐、紫外線保健房和激光產品。[32]

上表中的14個藥品的獲批適應癥,都是依據“動物規則”獲得批準。其中獲批的一些相關適應癥,得益于之前在其它國家或地區獲批的其它適應癥或相關資料。因此,即便針對這些藥品,已經建立了足夠的安全性和有效性數據,佐證對于實驗動物的相關療效;或者有支持相關適應癥的相關數據,提交給FDA根據“動物規則”審批,并不意味著將實驗動物數據替代人體試驗數據,會是一條更容易、便捷的途徑。[33]

法律、法規、政策框架現代化

《聯邦食品、藥品與化妝品法案》(《FD&C法案》),為FDA提供了各種法律和監管架構與機制,以促進MCM產品開發和注冊審評。依據《FD&C法案》的相關規定,FDA可通過要藥品緊急授權(emergency use authorization,EUA)機制,允許在某些情況下,授權緊急使用某些未經批準的醫藥產品,或是已獲批醫藥產品的未經批準的用途。[34]

MCM產品的開發和批準,必須嚴格遵循法定的醫藥產品注冊審評審批流程:對于新藥,應通過針對新藥申請(NDA)的§505(b)(1) (《FD&C法案》),針對改良新藥的§505(b)(2) (《FD&C法案》),針對簡化新藥(仿制藥)申請的§505(j) (《FD&C法案》);對于生物制品許可申請(BLA),應通過針對生物制品許可申請(BLA)的§351(a)(《公共衛生服務法案》,PHS法案),針對生物類似藥(biosimilar)的§351(k)(2)(A) (《PHS法案》),以及針對可互換生物類似藥(interchangeable biosimilar)的§351(k)(2)(B)(《PHS法案》);對于器械,則通過上市前批準或通過§510(k)(《FD&C法案》)。[35,36]

涉及的具體措施,包括加速批準、優先審評、特殊臨床試驗方案評價(special protocol assessments,SPA)、“動物規則”等。特別臨床試驗方案評價,指針對未完成的3期臨床試驗的設計、臨床終點和統計分析的具體情況,FDA提前聲明,可以進入審批流程。[37]

2001年炭疽郵件事件后,頒布的《公眾使用意愿與緊急狀態準備法案》(Public Readiness and Emergency Preparedness Act,《PREP法案》);[38]

建立了一些關于MCM開發、批準、提供和使用的特殊法律和監管機制。在實際緊急情況期間或預期發生實際緊急情況時,FDA可以通過擴展使用機制,使用相關醫藥產品(FD&C法案,第561節;21 U.S.C. 360bbb)。[39,40]

或通過緊急使用授權(EUA)(FD&C 法案,564,21 U.S.C. 360bbb-3),[32,41], 以及沒有EUA的情況下,緊急使用MCM產品。[42] 通過綜合運用上述措施,促進相關方面將所需的MCM產品投入使用。(有關藥品緊急使用授權的詳細介紹,請參閱藥明康德內容團隊文章:《美國FDA如何開展醫藥產品緊急使用授權?》;《FDA如何開展沒有醫藥產品緊急使用授權情況下的醫藥產品緊急使用》;有關藥品擴展使用的詳細介紹,請參閱《權威機構報告:FDA與醫藥商支持讓臨床亟需患者用上試驗用藥》。)

2002年6月頒布的《公共衛生安全和生物恐怖主義防范和應對法案》(Public Health Security and Bioterrorism Preparedness and Response Act of 2002),首次以立法的形式明確“動物規則”。[43]

2004年《生物恐怖防疫計劃法案》(the Project BioShield Act),以立法的形式明確醫藥產品緊急使用授權。[44,45]

2006年《大流行與全風險防范法案》(the Pandemic and All-Hazards Preparedness Act, 《PAHP法案》),明確規定在MCM產品短缺時,提供技術援助小組。[46]

2013年《大流行與全風險防范再授權法案》(Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act of 2013,《PAHPRA法案》),再次予以明確。[47]

為激勵醫藥行業開發MCM產品,2016年12月頒布的《21世紀治愈法案》(the 21st Century Cures Act),明確擴展優先審評憑劵計劃(priority review voucher),覆蓋應對化生放核劑所致威脅的MCM產品。[48], [49], [50], [51](有關藥品申請優先審評的詳細介紹,請參閱藥明康德內容團隊文章《一文讀懂“優先審評憑劵”的前世今生》。)

2017年12月12日頒布的《第115-92號公法》(Public Law 115-92/H.R.4374),對《FD&C法案》第564節做出修訂,允許針對除化生放核劑之外的其它物質對軍人造成嚴重生命威脅或特定危險或與之相關情況下,緊急使用相關醫藥產品。該法案授權國防部(DoD)要求FDA提供協助,加快開發速度以及FDA對相關產品的審評,以診斷、治療或預防軍人面臨的嚴重或威脅生命的疾病或病癥。[52]

2019年6月12日頒布的《大流行與全風險防范與推進創新法案》(Pandemic and All-Hazards Preparedness and Advancing Innovation Act,《PAHPAIA法案》),重新授權和加強衛生與公眾服務部的相關職能,以應對新出現傳染病和化生放核劑威脅所致的災難與威脅。該法案明確鼓勵開發新的MCM產品,以及儲備重要的醫藥產品和用品。《PAHPAIA法案》授權了一系列區域性醫藥應急準備與響應系統,同時授權了醫院和其它醫療設施的相關計劃。[53]

《PAHPAIA法案》以法律條文的形式,進一步增強了FDA促進MCM產品開發與保障供給的使命。包括:(1)保持充足、安全的國家血液供應;(2)保證MCM監管計劃的信息隨時可用;(c)支持通過使用MCM產品主文件來開發和制造MCM產品;(4)對國家衛生安全構成威脅的網絡安全威脅的公共衛生策略與防范、響應;(5)闡明與緊急使用說明(emergency use instruction)、貯備用于緊急使用和藥物開發工具相關的現行授權。[53]

《PAHPAIA法案》還正式確定FDA在公共衛生緊急醫療對策事務機構(PHEMCE)中的成員、作用與職責,以及作為多國災害咨詢委員會的職責,建立和明確FDA與其它跨部門合作伙伴之間的關鍵跨部門協作。[53]

依據相關法律規定,“動物規則”(化學藥適用,美國法典匯編第21編314節:600-650,21 CFR 314.600-650;[54] 生物制品適用,21 CFR 601.90-95;[55])的規定,自2002年7月1日起,允許在人體療效研究不合乎倫理,在臨床試驗場所開展藥物與生物制品臨床試驗不可行的情況下,批準相關的藥品申請與生物產品許可申請。動物規則用于為減少或防范因接觸致命或永久禁用的有毒化生放核劑而造成的嚴重或危及生命的物質和生物質。依據“動物規則”,根據對人體疾病或與所關注緊急狀況有關的實驗動物模型進行充分和嚴格合規的研究,確定療效,并根據針對藥品和生物產品的既有要求評價安全性。根據“動物規則”批準的MCM產品,對保護公眾健康和國家安全至關重要。

作為MCM產品計劃(MCMi)的重要組成部分,通過法律、監管和政策框架現代化,實現有效的公共衛生對策,為化解相關的法律和監管問題,提供了必不可少的支撐條件。法律、監管和政策框架現代化的目標,是通過確保美國法律、法規和政策支持監管科學發展,將監管科學成果付諸于運用,未雨綢繆,支持MCM產品開發與保障供給,積極、充分地支持美國對化生放核劑與新出現傳染病威脅的準備與響應。此外,法律、監管和政策框架現代化相關部門的工作人員,一直在評估現行法律、監管和政策環境對MCM產品開發、發放、供應和使用方面,具有哪些優勢和劣勢。在需要做出改變,以更好地保護公眾健康的地方,FDA一直與聯邦政府合作伙伴和相關的利益攸關方合作,確定和提出新的方法,改進FDA法律、法規和政策框架并使之現代化,確保有效的公共衛生應急響應。在2013年《大流行與全風險防范再授權法案》(Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act of 2013,《PAHPRA法案》)起草過程中,根據貫徹落實2006年《大流行與全風險防范法案》(《PAHP法案》)中的經驗與教訓,FDA提出新增相關內容的建議。這些建議包括,(1)在化生放核劑所致的緊急事件發生前,提高醫藥產品緊急使用授權(EUA)的清晰度和靈活性,以加強快速部署;(2)更好地促進MCM產品的事前規劃與前置;(3)闡明FDA對擴展在儲備的MCM產品效期的授權;(4)澄清為準備或在緊急情況下所采取的某些行動不會違反FDA法律。為根據利益攸關方需要,支持對碳蛆熱的防范與響應,FDA與聯邦政府利益攸關方協作,在2011年7月頒布了大批量發放相關MCM產品的緊急使用授權,并在2011年10月修訂了郵寄模式緊急使用授權。[56]

2011年10月,FDA修訂郵政模式緊急使用授權(EUA)。[57] 同時,FDA與聯邦政府合作伙伴合作,多次召開相關會議,參會人員來自于聯邦政府合作伙伴、醫藥行業、學術界、非政府組織、公眾等。FDA還推出面向行業的MCM產品計劃教育項目,培訓相關人員。

除了國會立法之外,作為聯邦機構(agency),FDA獲得授權,能夠發布相關的法規、指南。[58] 通過發布行業指南,為行業與FDA員工提供指導。在草擬行業指南的過程中,由跨中心、多學科的團隊,認真審議指南草案公示期間征集到的來自于利益攸關方的建議、意見。[59] 行業指南的作用,在于使得行業不會分心,將精力集中在最有影響力的方面。[60]此外,FDA還具有執法自由裁量權。[61]

FDA在抗擊新冠病毒中的相關行動

今年1月27日,在公布的新冠肺炎死亡例數超過1000人之際,FDA宣布相關采取行動,推動制定針對新冠病毒對公共衛生威脅的對策。FDA在公告中指出,FDA正與其它聯邦機構、全球監管機構、產品開發商和國際合作伙伴合作,“加快開發和提供診斷所需的醫療產品,治療、減輕和預防疫情。”[62,63]

FDA正在采取以下步驟:(1)共享相關流程的更新,幫助開發人員了解包括緊急使用授權(EUA)在內的相關監管途徑,這些途徑可能有助于快速推進對新冠病毒的醫藥對策。(2)及時向公眾發布關鍵信息,以幫助支持醫藥產品的及時開發。[64]

FDA特別強調了臨床試驗申請前(pre-IND)咨詢,鼓勵申辦方開發針對冠狀病毒的治療藥物。

FDA鼓勵對關注EUA途徑的診斷測試申辦方開展相關測試,并公開了聯系方式,以獲得相關模板[65]和更多信息。

FDA指出,能夠快速、準確診斷感染新型冠狀病毒的患者,是幫助患者確定需要醫治、減輕病毒向他人傳播的必不可少的步驟。目前在美國,尚無商購的可檢測冠狀病毒的產品。FDA正在“積極致力于促進這類診斷程序的開發和保障供給”,并“正在與公共衛生合作伙伴合作,以推進和共享促進診斷開發所需的參考材料。”

FDA局長Stephen Hahn醫生指出,“FDA肩負著保護和促進公共衛生的重要使命,正在積極利用FDA廣泛的專業知識,采用FDA的所有公共衛生手段,以促進臨床試驗用醫藥產品的開發和供應,幫助解決當前的緊急公共衛生狀況。”日前,Hahn局長在美國臨床實驗室協會(American Clinical Laboratory Association,ACLA)的演講中指出,“錯誤的檢測結果(尤其是在緊急情況下),會給公眾健康帶來廣泛的影響,而不僅僅是對被測患者的影響。EUA標準沒有更改,但在目前,按照相關指南所述,開發和驗證實驗室開發檢測(laboratory-developed test,LDT)的一些實驗室,可以立即行動起來。”對于診斷,FDA通常與開發者共享模板提交內容,并與開發者滾動合作,通常在收到完整數據包的24小時之內完成審評。日前,FDA宣布了針對相關實驗室的新政策,立即使用這些相關實驗室開發和驗證的檢測,以實現更快的檢測能力。對于藥品監管機構所發揮的作用,Hahn局長在講話中,提請與會者“考慮一個稍微不同的例子。如果大家要蓋房子,就要有法規來確保建材的質量,而且需要確保建房的方式不會危及房子和未來的入住者安全。”“作為一直處于這種監管結構兩端者,敦促大家仔細考慮適當監督的重要性,以幫助確保使用分析和臨床上有效的檢測。”“需要確保大家的檢測準確、可靠并具有臨床意義。”[66]

表2、表3為FDA在新冠病毒緊急公共衛生狀態中頒布的緊急使用授權。

▲表2. 新冠病毒EUA(診斷)[65]

▲表3. 新冠病毒EUA(個人防護裝備)[65](注:NIOSH, National Institute for Occupational Safety and Health,國家職業安全與衛生研究院)

結語

FDA在確保成功開發MCM產品方面,發揮著關鍵的樞紐作用。憑借靈活、高效的體系,在發生相關緊急事件時,能夠有效應對。MCM產品計劃(MCMi),有助于成功解決監管審評流程相關的主要挑戰,彌補在MCM產品監管科學方面的差距。通過法律、法規和政策框架現代化,去除有礙MCM產品開發的障礙。填補MCM產品的空白,是一項長期、復雜、艱巨的工作,需要聯邦政府利益攸關方、學術界、行業和醫療衛生專業人士之間的有效協作。真正做到未雨綢繆、群策群力、有備無患,需要社會各界真正了解,MCM產品開發時間長、風險大、成本高,需要大量和持續投入,相關各方的定力和大力協作,不可或缺。

參考資料:

[1]FDA. What are Medical Countermeasures? Feb 12, 2020. Retrieved https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/about-mcmi/what-are-medical-countermeasures

[2] PHE. HHS Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response. Nov 18, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.phe.gov/about/aspr/Pages/default.aspx

[3] PHE. Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise. Jan 29, 2020. Retrieved Feb 28, 2020 from https://www.phe.gov/Preparedness/mcm/phemce/Pages/default.aspx

[4] PHE. PHEMCE Governance. Feb 3, 2017. Retrieved Jan 12, 2020 from https://www.phe.gov/Preparedness/mcm/phemce/Pages/governance.aspx

[5] Rebecca Fish. PHEMCE Review: Accomplishments and Future Areas of Opportunity. Mar 2, 2017. Retrieved Jan 15, 2020 from https://globalbiodefense.com/2017/03/02/rebecca-fish-phemce-review-accomplishments-opportunities/

[6] Tracy MacGill. Strengthening Regulatory Science to Advance the Development of Medical Countermeasures for Emerging Infectious Diseases. Sept 12, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.fda.gov/media/130800/download

[7] FDA. Advancing Regulatory Science at FDA. Aug, 2011. Retrieved Sept 2, 2011 from https://www.fda.gov/media/81109/download

[8] FDA. Strategic Plan for Regulatory Science. Mar 29, 2018. Retrieved Mar 31, 2018 from https://www.fda.gov/science-research/advancing-regulatory-science/strategic-plan-regulatory-science

[9] Maher C1, Hu-Primmer J, MacGill T, et al. Meeting the challenges of medical countermeasure development.. Microb Biotechnol. 2012 Sep;5(5):588-93. doi: 10.1111/j.1751-7915.2012.00362.x.

[10] Wouters OJ, McKee M, Luyten J. Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018. JAMA. 2020;323(9):844–853. doi:10.1001/jama.2020.1166 [12] Jon Cohen. Reinventing Project BioShield Science. (6047), 1216-1218. DOI: 10.1126/science.333.6047.1216

[11] Jon Cohen. Reinventing Project BioShield Science. (6047), 1216-1218. DOI: 10.1126/science.333.6047.1216

[12] FR. New Drug and Biological Drug Products; Evidence Needed to Demonstrate Effectiveness of New Drugs When Human Efficacy Studies Are Not Ethical or Feasible. May 31, 2002. Retrieved Dec 31, 2019 from https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2002-05-31/pdf/02-13583.pdf

[13] 21CFR314. TITLE 21--FOOD AND DRUGS CHAPTER I--FOOD AND DRUG ADMINISTRATION DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. SUBCHAPTER D--DRUGS FOR HUMAN USE PART 314 APPLICATIONS FOR FDA APPROVAL TO MARKET A NEW DRUG Subpart I--Approval of New Drugs When Human Efficacy Studies Are Not Ethical or Feasible. [Revised as of April 1, 2019] Retrieved Dec 31, 2019 from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=314&showFR=1&subpartNode=21:5.0.1.1.4.9

[14] Tracy MacGill. Strengthening Regulatory Science to Advance the Development of Medical Countermeasures for Emerging Infectious Diseases. Sept 12, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.fda.gov/media/130800/download

[15] R Orr, R Fisher, T Maruna, et al. Strengthening Regulatory Science to Support Development and Approval of Medical Countermeasures for Biological Threats. Mar 2, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.fda.gov/media/124991/download

[16] Tracy MacGill. The FDA Animal Rule. Feb 10, 2016. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.fda.gov/media/124978/download

[17] Maher C1, Hu-Primmer J, MacGill T, et al. Meeting the challenges of medical countermeasure development.. Microb Biotechnol. 2012 Sep;5(5):588-93. doi: 10.1111/j.1751-7915.2012.00362.x.

[18] FDA. Animal Model Qualification (AMQP) Program. Dec 11, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.fda.gov/drugs/drug-development-tool-ddt-qualification-programs/animal-model-qualification-amqp-program

[19] FDA. CDER, CBER. Qualification Process for Drug Development Tools. Guidance for Industry and FDA Staff. DRAFT GUIDANCE. Dec, 2019. Retrieved Dec 29, 2019 from https://www.fda.gov/media/133511/download

[20] Woosley RL. One hundred years of drug regulation: where do we go from here? Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:255-73. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140159

[21] Edward W. Lempinen. FDA Commissioner Margaret Hamburg Details “Regulatory Science” for 21st Century Medicine. Jun 10, 2010. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.aaas.org/news/fda-commissioner-margaret-hamburg-details-regulatory-science-21st-century-medicine

[22] Hamburg MA. Advancing regulatory science. Science. 2011 Feb 25;331(6020):987. doi: 10.1126/science.1204432.

[23] FDA. Advancing Regulatory Science:Moving Regulatory Science into the 21st Century. April 10, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/advancing-regulatory-science

[24] FDA. MCM Regulatory Science. Jan 17, 2020. Retrieved Jan 23, 2020 from https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/medical-countermeasures-initiative-mcmi/mcm-regulatory-science

[25] Susan McCune. Closing Remarks. From IOM. Advancing Regulatory Science for Medical Countermeasure Development: Workshop Summary. Washington, DC: The National Academies Press. 2011. https://doi.org/10.17226/13173

[26] IOM. Advancing Regulatory Science for Medical Countermeasure Development: Workshop Summary. Washington, DC: The National Academies Press. 2011. https://doi.org/10.17226/13173

[27] FDA. Intramural Research. Nov 14, 2018. Retrieved Feb 18, 2020 from https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-regulatory-science/intramural-research

[28] FDA CDER, CBER. Guidance for Industry: Product Development under the Animal Rule. Oct, 2015. Retrieved Feb 12, 2012 from https://www.fda.gov/media/88625/download

[29] FDA CDER, CBER. CDER DRUG AND BIOLOGIC ANIMAL RULE APPROVALS. Retrieved Feb 2, 2020 from https://www.fda.gov/media/107839/download

[30] FDA. Center for Drug Evaluation and Research | CDER. Oct 28, 2019. Retrieved Jan 3, 2020 from https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization/center-drug-evaluation-and-research-cder

[31] FDA. CBER Offices & Divisions. Sept 18, 2018. Retrieved Feb 1, 2020 from https://www.fda.gov/about-fda/center-biologics-evaluation-and-research-cber/cber-offices-divisions

[32] FDA. Center for Devices and Radiological Health. July 12, 2019. Retrieved Feb 20, 2019 from https://www.fda.gov/about-fda/fda-organization/center-devices-and-radiological-health

[33] Gronvall GK, Trent D, Borio L, et al. The FDA animal efficacy rule and biodefense. Nat Biotechnol. Oct, 2007; 25(10):1084-7

[34] 藥明康德內容團隊. 美國FDA如何開展醫藥產品緊急使用授權?Feb 27, 2020. Retrieved Feb 27, 2020 from http://dy.163.com/v2/article/detail/F6FA2SNM05349C3I.html

[35] FEDERAL FOOD, DRUG, AND COSMETIC ACT. [As Amended Through P.L. 116–94, Enacted December 20, 2019] Retrieved Dec 22, 2019 from https://legcounsel.house.gov/Comps/Federal%20Food,%20Drug,%20And%20Cosmetic%20Act.pdf

[36] PUBLIC HEALTH SERVICE ACT [As Amended Through P.L. P.L. 116–94, Enacted December 20, 2019]. Dec 20, 2019. Retrieved Dec 22, 2019 from https://legcounsel.house.gov/Comps/PHSA-merged.pdf

[37] FDA CDER,CBER. Special Protocol Assessment Guidance for Industry. April, 2018. Retrieved Jan 12, 2020 from https://www.fda.gov/media/97618/download

[38] 119th Congress. PUBLIC READINESS AND EMERGENCY PREPAREDNESS ACT. [119 STAT. 2818 PUBLIC LAW 109-148-DEC. 30, 2005]. Dec 30, 2005. Retrieved Oct 3, 2012 from https://www.hrsa.gov/sites/default/files/gethealthcare/conditions/countermeasurescomp/covered_countermeasures_and_prep_act.pdf

[39] 21 U.S. Code §?360bbb.Expanded access to unapproved therapies and diagnostics. Retrieved Sept 17, 2019 from https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/360bbb

[40] 藥明康德內容團隊. 權威機構報告:FDA與醫藥商支持讓臨床亟需患者用上試驗用藥. Sept 24, 2019. Retrieved Sept 24, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_71953.html

[41] 108th Congress. Project BioShield Act of 2004. Jul 21, 2004. Retrieved Oct 2, 2012 from https://www.congress.gov/108/plaws/publ276/PLAW-108publ276.pdf

[42] 藥明康德內容團隊. FDA如何開展沒有醫藥產品緊急使用授權情況下的醫藥產品緊急使用. Mar 3, 2020. Retrieved Mar 3, 2020 from https://kuaibao.qq.com/s/20200303A04MXC00?refer=spider

[43] 107th Congress. H.R.3448 - Public Health Security and Bioterrorism Preparedness and Response Act of 2002. July 3, 2002. Retrieved Jan 12, 2020 from https://www.congress.gov/107/plaws/publ188/PLAW-107publ188.pdf

[44] 108th Congress. Project BioShield Act of 2004. Jul 21, 2004. Retrieved Oct 2, 2012 from https://www.congress.gov/108/plaws/publ276/PLAW-108publ276.pdf

[45] Public Health Security and Bioterrorism Preparedness and Response Act of 2002. June 3, 2002. Retrieved Jan 2, 2020 from https://www.energy.gov/sites/prod/files/2014/03/f12/PL107-188.pdf

[46] 109th Congress. Public Law 109–417: Pandemic and All-Hazards Preparedness Act. Dec 19, 2006. Retrieved Jan 2, 2020 from https://www.congress.gov/109/plaws/publ417/PLAW-109publ417.pdf

[47] 113th Congress. Public Law 113–5. 113th Congress Pandemic and All-Hazards Preparedness Reauthorization Act of 2013 (PAHPRA). Mar 13, 2013. Retrieved Feb 17, 2020 from https://www.govinfo.gov/content/pkg/PLAW-113publ5/pdf/PLAW-113publ5.pdf

[48] 113th Congress. S.2917 - Adding Ebola to the FDA Priority Review Voucher Program Act. Dec 16, 2014. Retrieved Feb 12, 2020 from https://www.congress.gov/113/plaws/publ233/PLAW-113publ233.pdf

[49] 114th Congress (2015-2016). H.R.34 - 21st Century Cures Act. Dec 13, 2016. Retrieved Dec 20, 2016 from https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34

[50] FDA. 21st Century Cures Act: MCM-Related Cures Provisions. Oct 10, 2019. Retrieved Feb 12, 2020 from https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/21st-century-cures-act-mcm-related-cures-provisions

[51] 藥明康德內容團隊. 一文讀懂“優先審評憑劵”的前世今生. Feb 24, 2020. Retrieved Feb 24, 2020 from https://new.qq.com/omn/20200224/20200224A0543V00.html

[52] 115th Congress. Public Law 115-92 (H.R.4374). Dec 12, 2017. Retrieved Mar 9, 2020 from https://www.congress.gov/bill/115th-congress/house-bill/4374/text

[53] 116th Congress. Pandemic and All-Hazards Preparedness and Advancing Innovation Act of 2019. June, 2019. Retrieved Mar 9, 2020 from https://www.govinfo.gov/content/pkg/BILLS-116s1379enr/pdf/BILLS-116s1379enr.pdf

[54] 21 CFR 314.600-650. [Revised as of April 1, 2019] Sept 19, 2019. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=314&showFR=1&subpartNode=21:5.0.1.1.4.9

[55] 21 CFR 601.90-95. [Revised as of April 1, 2019] Sept 19, 2019. Retrieved Jan 2, 2020 from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=601.90

[56] FDA. Authorization of Emergency Use of Oral Formulations of Doxycycline; Availability. Aug 4, 2011. Retrieved Feb 26, 2020 from https://www.federalregister.gov/documents/2011/08/04/2011-19622/authorization-of-emergency-use-of-oral-formulations-of-doxycycline-availability

[57] FR. 76 FR 72935 - Amended Authorization of Emergency Use of Doxycycline Hyclate Tablet Emergency Kits for Eligible United States Postal Service Participants and Their Household Members; Availability. Oct 14, 2011. Retrieved Feb 20, 2020 from https://www.govinfo.gov/app/details/FR-2011-11-28/2011-30450?__cf_chl_captcha_tk__=af15835ecff035a16af6a28eb00bc8357fc68687-1583586880-0-AT6dbyi7GLMEtScTlUBAyMTLbmoMJSs203mSVgrfucXy_Jq0NzbjusrOMS857XhRSTcCrhHSydB9Mxf5N3ozlm08y49Ps43SdTnJJPW9aT20f2MtDZl7IUza0SRuW2K2VlMP30qYnZFIENlm3B92us3R-TpVJQYI5uUoh1TMJDQz3G8wDHicJJ6IsiJyQI720RbDrFdbJ1cI3cipgxTXAdKvNNZZQ2FDpmI_pfcMY81eT2BkiNrwfaPfA0cNOik6ynOhzriqwQCLLQ91n1_IkXBQZXQZHOfShTjj2aD605s9C96h05i9Zzi1lVSQTUDMbJ1Hif-U79IkVDOsob-kvhRw29LGgUDimRSpCHquKUo_XTrcqI-WoUknzjjjt06gJ-zuHnf2gR_wRb_Fh6eTyoxiDUTbrDKUHdOUAl0pAe9m

[58] FDA. FDA Laws, Regulations, and Guidance Documents. Retrieved MAr 7, 2020 from https://www.fda.gov/media/81641/download

[59] FDA. MCM Legal, Regulatory and Policy Framework. Dec 6, 2019. Retrieved Jan 6, 2020 from https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/medical-countermeasures-initiative-mcmi/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework

[60] 藥明康德內容團隊. FDA常務副局長演講:推出基礎設施現代化計劃,改善互操作性. Sept 11, 2019. Retrieve Sept 11, 2019 from https://www.baidu.com/link?url=D_ezrt-K15E0pHpe2iXoy0vbnuw_B4fH9t1Swha5gjQ3usqgDCHVUoCsHatdYYhKNG00V-tn3u8U2extRQAi6K&wd=&eqid=e8e3e9330020dc93000000045e63acd8

[61] FDA. Office of the Commissioner, Office of the Chief Scientist, Office of Counterterrorism and Emerging Threats. Emergency Use Authorization, of Medical Products and Related Authorities. Guidance for Industry and Other Stakeholders. Jan, 2017. Retrieved Jan 2, 2020 from https://www.fda.gov/media/97321/download

[62] FDA. FDA Announces Key Actions to Advance Development of Novel Coronavirus Medical Countermeasures. Jan 27, 2020. Retrieved Jan 28, 2020 from FDA Announces Key Actions to Advance Development of Novel Coronavirus Medical Countermeasures

[63] Thomas Sullivan. FDA Announces Plan for Coronavirus Countermeasures. Mar 3, 2020. Retrieved Mar 4, 2020 from https://www.policymed.com/2020/02/fda-announces-plan-for-coronavirus-countermeasures.html

[64] FDA. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Mar 7, 2020. Retrieved Mar 8, 2020 from https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-issues/coronavirus-disease-2019-covid-19

[65] FDA. Emergency Use Authorizations. Mar 7, 2020. Retrieved Mar 8, 2020 from https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations#coronavirus2019

[66] Stephen M. Hahn. Remarks by FDA Commissioner Stephen Hahn to the American Clinical Laboratory Association. Mar 4, 2020. Retrieved Mar 5, 2020 from https://www.fda.gov/news-events/speeches-fda-officials/remarks-fda-commissioner-stephen-hahn-american-clinical-laboratory-association-03042020

獵才二維碼
北京快3开奖号码 股票怎么看k线图 加拿大快乐8开奖数据 湖北福彩30选5开奖视频 广西十一选五一定牛 近期连续涨停的股票 3d试机号绕胆图怎么使用 秒速快三投注技巧 广西快三预测号码豹子 福建快3开今日开奖号码表 股票涨跌与买卖关系 四川快乐12开奖手机版直播 股票配资平台正规 浙江排列7开奖 陕西体彩11选5电子图 北京十一选5开奖结果 在家怎么赚钱