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老牌抗瘧藥的抗新冠之路 磷酸氯喹、硫酸羥氯喹......

發布日期:2020-03-10 瀏覽次數:0

來源: 藥渡 

自新冠疫情發生以來,除中國外,新型冠狀病毒已在亞洲、歐洲、美洲、非洲等地區近104個國家造成接近3萬人感染,韓國、伊朗、意大利、日本等國的疫情呈快速增長趨勢。雖然世衛組織WHO并不認同,但《自然》和《科學》雜志已分別發文,稱新冠肺炎疫情可能已經“全球大流行”。

在新冠肺炎可能“全球大流行”的背景下,針對其治療的特效藥研發顯得更為迫切。根據目前已公布初步結果的部分研究來看,瑞德西韋、法匹拉韋、磷酸氯喹、硫酸羥氯喹等均有可能成為治療新冠肺炎的特效藥,其中磷酸氯喹、硫酸羥氯喹均為傳統的抗瘧藥物。

圖1. 全球疫情升級(圖源:人民日報)

那么傳統抗瘧藥物是如何被應用到當前新冠肺炎疫情治療中的呢?

抗瘧藥物抗新冠肺炎效能

截止3月8日,登記在ClinicalTrials.gov[1]與ChiCTR中國臨床試驗注冊中心[2]上的臨床研究中涉及抗瘧藥物的共有22項,涉及的藥物有磷酸氯喹、硫酸羥氯喹及雙氫青蒿素哌喹(見文末附表)。

氯喹在體外對SARS-CoV-2的有效性已在2月4日發表在《Cell Research》上的一篇文章中得到了驗證,該研究表明氯喹可以在低微摩爾濃度下有效阻斷病毒感染并顯示出高SI(EC50 = 1.13 μM; CC50> 100μM,SI blocked> 88.50)[3]。而羥氯喹雖然未有相關體外實驗數據發表,但其與氯喹高度的相似性也表明其在體外對SARS-CoV-2也有相當的活性。且由于氯喹、羥氯喹具有免疫調節的作用,在治療與免疫系統相關的新冠肺炎中可能會有獨特的效果。而雙氫青蒿素哌喹的有效成分與氯喹、羥氯喹結構并無相似性,對于它的體外活性目前不得而知。

那么,磷酸氯喹、硫酸羥氯喹及雙氫青蒿素哌喹在抗新冠肺炎的臨床實踐中效果如何呢?

磷酸氯喹

磷酸氯喹的抗新冠肺炎效能第一次引起公眾關注是在2月15日國務院聯防聯控機制新聞發布會上,會上科技部生物中心主任張新民稱科研公關組在多輪篩選的基礎上聚焦到磷酸氯喹、倫地西韋(瑞德西韋)、法匹拉韋等少數藥物,先后開展了臨床試驗,目前部分藥物已初步顯示出良好的臨床療效。

圖2. 磷酸氯喹片

在這之后關于磷酸氯喹的臨床研究迅速吸引了人們的廣泛關注,人們也對磷酸氯喹治療新冠肺炎的效果報以極大的期待。在2月19日,國家衛健委發布第六版新型冠狀病毒肺炎診療方案中就將磷酸氯喹納入其中;2月20日,廣東省科技廳及廣東省衛生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協作組在《中華結核和呼吸雜志》上發表了“磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識”[4]。

在2月21日國務院舉行的新聞發布會上,科技部副部長徐南平表示:“使用磷酸氯喹治療的輕癥、普通型癥狀的病例130例,都沒有向重癥轉變;另外治療的5例重癥,有4例已經出院,1例轉為普通型。國家將在更大規模的實驗上證明它的療效。”

然而,2月21日湖北省衛健委向湖北各市、州、直管市衛健委及部省屬醫療機構下發《關于嚴密觀察磷酸氯喹使用不良反應的通知》,要求在使用磷酸氯喹過程中進行嚴密觀察,出現不良反應的個案信息請及時報告省衛健委。關于磷酸氯喹的不良反應迅速引發了人們對其安全性的擔憂。

2月24日,鐘南山院士與武漢前方的廣東醫療隊ICU治療團隊再次開展遠程視頻會診會議上,鐘南山院士回應記者關于磷酸氯喹、阿比多爾對新冠肺炎治療的效果如何的問題時表示:“這幾個藥要是單獨比較的話,阿比多爾和克力芝轉陰的時間平均是6-7天,氯喹的話,根據中山二院和中山五院共同研究的結果,從108個病人單臂觀察的話,患者用藥后平均轉陰的時間是4.2天。”而關于磷酸氯喹的安全性,鐘南山院士也表示可通過對治療方案進行適當的調整進行控制。

目前,磷酸氯喹已成為臨床救治用藥。3月6日,在國務院聯防聯控機制新聞發布會上公布主要收治重型和危重型患者的武漢同濟醫學院協和醫院西院區有285人次使用磷酸氯喹作為治療藥物,目前為止尚未發現明顯不良反應。

通過查詢數據庫得知,有32個廠家(如昆藥集團、華北制藥等)生產磷酸氯喹,共43個批件。在抗擊新冠肺炎疫情的大背景下,很多已不再生產氯喹的廠家均已恢復了氯喹的生產,包括廣東眾生藥業、上海上藥中西制藥有限公司、重慶康樂制藥、重慶西南制藥二廠等。有如此多的廠商,一旦磷酸氯喹抗新冠肺炎的有效性被臨床試驗驗證,其大規模供應應該不會是問題。

硫酸羥氯喹

圖3. 氯喹與羥氯喹的結構式

硫酸羥氯喹為羥氯喹的硫酸鹽形式,羥氯喹與氯喹結構極為相似,僅僅是在氯喹結構上使用羥乙基替代了的其中一個乙基,其治療作用與氯喹相近,但毒副作用缺顯著減少。作為一種抗瘧藥物,由于羥氯喹具有免疫調節的作用,目前在臨床上還被用于治療類風濕關節炎,青少年慢性關節炎,盤狀和系統性紅斑狼瘡。由于羥氯喹與氯喹高度相似的結構,大家對羥氯喹治療新冠肺炎的效能也一直抱有很大期待。

2月20日,武漢大學人民醫院官網轉載了健康報的一篇報道《羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》[5]。該報道中,研究人員在早期發現該院皮膚科經治的80例系統性紅斑狼瘡患者發現均無人感染新冠病毒肺炎,由于懷疑這一現象與患者長期使用羥氯喹有關,研究組提出開展羥氯喹治療新冠病毒肺炎患者的臨床試驗。

圖4. 硫酸羥氯喹片

該報道指出,截至2月17日,該院“羥氯喹+基礎治療組”入組20例新冠肺炎患者,使用羥氯喹治療后,患者在1~2天臨床癥狀明顯好轉。在使用5天后復查胸部CT,19例有明顯吸收好轉;僅1例患者(此前有腎功能不全)胸部CT有進展,但該患者在使用羥氯喹第二天臨床癥狀有明顯好轉。此外,入組的普通型患者均未進展為重癥,其中1例已于2月13日出院。由于該研究病例較少,目前也無法確證羥氯喹對于新冠肺炎的有效性,但是由于其與氯喹結構上高度的相似性,對于羥氯喹的有效性還是很值得期待的。

通過查詢數據庫得知,有8個廠家生產硫酸羥氯喹片劑及原料藥,共21個批件。目前國產藥物生產廠家為上海上藥中西制藥有限公司、進口藥物廠商為賽諾菲制藥。

表1. 硫酸羥氯喹廠商

雙氫青蒿素哌喹

圖5. 雙氫青蒿素哌喹有效成分

雙氫青蒿素哌喹是一種復方制劑,有效成分為雙氫青蒿素與磷酸哌喹(每片含雙氫青蒿素40 mg,磷酸哌喹320 mg),適用于各種瘧疾,尤其是多重抗藥性惡性瘧。目前尚無該藥物關于新型冠狀病毒體外活性的研究,由于兩種有效成分的分子結構與氯喹、羥氯喹截然不同,因此也無法推測其抗新型冠狀病毒活性究竟如何。

2月22日,ChiCTR中國臨床試驗注冊中心登記了一項“雙氫青蒿素哌喹治療輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床療效評價”的臨床研究,該研究主要針對輕型、普通型患者的治療,目前尚無關于該研究的結果公布。

通過查詢數據庫得知,有2個廠家生產雙氫青蒿素哌喹,分別是貝克諾頓(浙江)制藥有限公司與重慶華友制藥有限公司。

結語

雖然世衛組織(WHO)更加青睞瑞德西韋,但是根據目前已有的數據,以上抗瘧藥物已初步展示出了良好的抗新冠肺炎效能,相比沒有更多臨床數據公布的瑞德西韋來說,保持投放在抗瘧藥物治療研究的資源與精力,繼續開發抗瘧藥物的應用可能更加現實。當然,也期待后期各種有效治療方案百花齊放,使得疫情在國內乃至世界范圍內的擴散得到控制。

附表 涉及抗瘧藥物治療的新冠肺炎臨床試驗

參考來源

[1] ClinicalTrials.gov 官網https://www.clinicaltrials.gov

[2] 中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)官網http://www.chictr.org.cn

[3] Wang M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research.

[4] 廣東省科技廳及廣東省衛生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協作組. 磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識 [J/OL] . 中華結核和呼吸雜志,2020,43 (2020-02-20)

[5] 武漢大學人民醫院官網《羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》

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